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C  Users qqlei Desktop DMPK  200x300 - Topic Selection: Delivery Modalities for Sterile Product Development of Poorly Water Soluble Drugs

​访谈|难溶性药物无菌制剂给药方式开发的探讨

主持人: 欢迎大家来到方达播客平台。我是主持人Byan Newman。非常感谢你们的参加,在这个特殊时期,希望大家都能平安和健康。今天,我们讨论的主题是“难溶性药物无菌产品开发的给药方式”,欢迎特邀嘉宾——方达PD/CTM制造部总监Manish Munjal。

主持人:Manish,您能介绍一下自己并分享一下您对本次主题的理解吗?

Manish: 大家好,我是Manish Munjal,我现在负责方达CMC的产品开发和临床试验用药生产工作。我们的团队可以支持各种剂型的产品开发,包括无菌制剂、滴眼剂和非无菌制剂,如片剂、胶囊、凝胶、软膏等半固体制剂,同时领导团队制定相应的研发方案并执行有关产品的开发工作。

在过去的几年里,我们承接过许多项目,这些项目使我们面对了许多独特的挑战并有了许多独特的想法,如静脉注射、皮下注射、局部注射、滴眼剂,或吸入产品等,它们均需要在无菌制剂方面制定特定的开发方案,作为制剂研发人员,这些挑战总是激发着我们寻找解决思路和探索新的开发方案。最近的许多项目都集中在解决溶解度的挑战上,使用适合于此类输送路线的有限批准辅料,以及避免对毒理学和法规遵从性有附加要求的新辅料或增溶剂。另一个引起关注的领域是药物的长期释放,这导致了对非常规给药方式的探索。

主持人: 谢谢Manish。下面我们开始第一个问题:您能解释一下开发给药方式对难溶性无菌制剂的需要吗?

Manish: HTS和现代快速筛查工具已经碰撞和产生出有效但亲脂强和亲水性弱的分子的。开发这种药物的一个共同挑战是使之保持易溶解的状态。但这对于注射用药来说还有限制注射量的障碍。这通常在2-5毫升的范围内,除非是在医院进行的静脉输注。

另一方面,由于发展上的挑战,先前在早期发现和HTS筛查中被淘汰的药物再次出现。由于溶解度、稳定性、多态性转变、吸湿性、非晶态不稳定形式或多种因素的组合,这些难以制备的药物可能被放弃。虚拟初创企业、小公司的出现以及技术的进步,将这些难以配制的药物(尤其是具有溶解性需求的药物)重新交回到了制剂科学家的手中,并要求他们找到合适给药方式和所需质量属性的答案。

由于这些因素,增溶技术已经变得非常重要,因为有效的制剂干预需要大量的制剂开发和优化、增溶以及药物递送工作。

主持人: 您能给大家举一些这样的给药方式的例子吗?

Manish: Manish:当然。下面来了解一个制剂人员的理想目标。一种单一的真溶液具有良好的稳定性且易于制造。后者很重要,因为它还具有在放大生产时制剂和工艺流程的稳健性和再现性的额外好处。然而,由于药物的溶解度和其他需要,制剂人员常常面临挑战,因此采用新的开发思路和策略十分必要。这种给药方式包括使用非单一水溶液制剂的增溶技术,例如使用共增溶剂、表面活性剂、络合剂。

高亲脂性化合物甚至可能需要在非水、有机或类脂载体中制剂。双相或分散形式进一步增加了开发的复杂性。这些用于无菌开发的方式被认为是非常规的,包括悬浮液、纳米悬浮液、纳米乳液、脂质体、微粒、冻干方式、刺激响应性,例如热凝胶。

本质上,在采用复杂的开发方式前,发展策略应始终注重以尽可能简单的方式取得最佳结果。

主持人: 这些非常规给药方式为推进药物开发计划提供了哪些优势?

Manish: 随着新技术的出现,非传统给药方式为以前从开发轨迹上被淘汰的化合物的开发提供了可行性,尽管这些难以制备的化合物的复杂开发方式确实需要某些特定的非常规开发研究。

悬浮液、乳剂和其他形式提供了额外的优势,为可溶性不足的药物提供了平台。它们还可作为PK修饰工具,提供药物的控制或持续释放,例如热凝胶和药性持久点,因此,需要较少的频繁给药和改善患者的依从性。这些方式也为产品生命周期管理提供了机会。

由于药物主要以分散相存在,以纳米乳液形式存在的乳液具有增溶和稳定性的潜力,因此获得了一定的关注。也可以控制药物在分散相的分配,以提供药物的持续或长期释放。

总之,这些方式为难以制备的API变成现实提供了价值,提高溶解性、稳定性,并提供了特定的释放曲线。

主持人: 您能分享一下在开发这些给药方式时遇到的一些挑战吗?

Manish: Manish:虽然每一种药物给药方式都有其具体的发展道路和相关的挑战,但也有一些重叠。我可以举一个注射用乳状液或纳米乳状液的例子。这是一种多相剂型,含有水和脂类成分,适用于难溶于水的化合物。作为分散体系,由于生物和化学的原因,对粒径或球径有严格的要求。球径的大小应足够小,通常在200-500纳米范围内,以防栓塞或堵塞,也可满足无菌产品需要膜过滤的要求。由于界面能高,这些体系本质上是热力学不稳定的。分散相会对物理稳定性造成挑战,分散的小球会凝结形成更大的不均一小球,从而导致乳液的不均匀性,从而引起安全性和有效性问题,因此,应充分注意制剂的需要。这些物理不稳定性表现为絮凝、乳脂化、聚结等形式。相之间的API分布和API从小球中的释放是在开发过程中需要适当注意的附加制剂参数。

可接受的用于注射用途的赋形剂数量有限,增加了此类药物制剂开发的挑战。

从加工角度来看,由于涉及多个工艺参数,例如添加顺序、多相加工、可能的高温、高剪切混合和/或高压均化等等,操作也变得复杂。这些参数中的每一个单独或组合都有很大的潜力影响最终产品的属性。与保持药品无菌性相关的这些和许多其他方面增加了开发计划的复杂性,如增加了时间、成本、资源、设施和设备的需求,最终需要以正确的方式组合,使产品达到预期的目的。

主持人:是的,这些挑战看起来很特别。您采取了哪些措施来解决这些挑战呢?

Manish: 对这些给药方式的挑战有很好的理解是解决它们的关键。生成一个带有CPQAs规范的TPP将有助于开发适当的、合理的和充分的研究来找到答案。如化合物的详细表征、先进的制剂设计、非常规工艺技术、先进的分析表征是复杂性质和形态开发的关键。某些制备前数据对悬浮液的制剂和稳定性有重要影响,如PSD、溶解或溶解度、pKa、多态性、pH溶胶和pH刺曲线。此外,了解所需剂型的具体需要是设计适当研究达到成功的制剂和工艺的关键。

主持人: 谢谢Manish!今天关于 难溶性药物无菌产品给药方式的开发的探讨就结束了。非常感谢大家的参与,如果想要了解我们公司更多相关信息,以及如何将我们的服务转化为您的解决方案的,欢迎访问方达网站Frontagelab.com。祝大家能平安和健康并且度过美好的一天!

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